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Il malato con febbre complesso e/o critico


La febbre di origine sconosciuta

Una definizione corrente di FUO è: durata minima pari a 2-3 settimane, TC >38,3°C, con diverse  misurazioni e origine sconosciuta anche dopo le indagini di routine. Sulla definizione di sconosciuta ci permettiamo di dissentire e riteniamo sia più corretto, invece, definirla come una febbre prolungata dovuta a varie condizioni:
  • Sintomi e segni aspecifici e non comuni
  • Non aver pensato a una data etiologia
  • Inappropriatezza delle indagini effettuate

Nell’ambito della FUO, in letteratura viene anche riportata una classificazione che presentiamo nella Tab. 7.

Tabella 7. Classificazione della FUO

 FUO classica Febbre >-38,3 °C in più occasioni
durata <-3 settimane
Diagnosi incerta dopo indagini
(3 giorni di degenza o 3 visite ambulatoriali)
 FUO nosocomiale  Febbre >-38,3 °C in più occasioni
Infezione non in fase d'incubazione all'ingresso in ospedale
Diagnosi incerta dopo 3 giorni di degenza, inclusi i 2 giorni dell'incubazione della coltura microbiologica
FUO neutropenica  Febbre >-38,3 °C in più occasioni
Conta assoluta dei neutrofili <500mcl
Diagnosi incerta dopo 3 giorni di degenza, inclusi i 3 giorni dell'incubazione della coltura microbiologica
FUO associata all'HIV  Febbre >-38,3 °C in più occasioni
Diagnosi confermata di infezione da HIV
Febbre che dura 1 mese (pazienti ambulatoriali) oppure >3 giorni (pazienti ricoverati)
Diagnosi incerta dfopo 3 giorni di degenza, inclusi i2 giorni dell'incubazione delal coltura microbiologica
(FUO = febbre di origine sconosciuta; HIV = virus da immunideficienza umana)
 

Nelle varie casistiche viene descritta una prevalenza che varia dal 18 al 26% delle sindromi febbrili e le cause più frequenti sono:
  • Infezioni (50%),
  • Neoplasie solide e linfomi (20%),
  • Malattie del collageno (20%),
  • Malattie granulomatose, febbre factitia, altre (10%)

Nel corso degli anni, tuttavia, le varie etiologie hanno cambiato la loro prevalenza; infatti, con l’invecchiamento della popolazione si è assistito a un incremento delle malattie del connettivo (polimialgia reumatica e arterite a cellule giganti). Un altro fenomeno rilevante è in relazione alla migrazione di flussi di popolazioni da aree con malattie infettive endemiche e quindi, spesso, per noi sconosciute nella pratica clinica. Ma differenze etiologiche si possono anche basare sulla durata della FUO (per esempio, se dura da oltre un anno l’infezione e la neoplasia si possono escludere a favore di una malattia granulomatosa) e sull’età d’insorgenza (nell’infanzia predominano le infezioni, nell’anziano le neoplasie e le connettiviti).

Nei vari ambiti, queste le cause, più frequenti di febbre prolungata:

Infezioni batteriche:
  • Endocardite infettiva
  • Ascessi intra-addominali (sub frenici, epatici, splenici, diverticolari)
  • Vie genito-urinari (infezioni da germi banali tipo pielonefriti, ascessi prostatici, annessiti)
  • Osteomielite
  • Prime vie aeree (otiti, sinusiti)
  • Meningiti
  • Vie epatobiliari (colangiti, colecistiti)
  • Vie urinarie
  • Colonizzazioni endovascolari (endocardite infettiva, infezioni da catetere, tromboflebiti)
  • Infezioni da micobatteri (TBC polmonare ed extrapolmonare: renale, vie urinarie, apparato genitale, linfonodi mesenterici, micobatteri atipici in immunodepressi)
  • Altre infezioni batteriche (brucellosi, borelliosi)
Infezioni virali:
  • Herpes virus (citomegalovirus, virus di EB) HIV (infezioni opportunistiche, linfomi)
  • Altre infezioni meno frequenti:
    – Miceti (candidosi, istoplasmosi)
    – Parassiti (toxoplasmosi, malaria, leishmaniosi)
    – Clamidia (psittacosi)
    – Rickettsie (febbre Q)
Neoplasie:

Tumori solidi: Ca del rene, fegato, polmone, pancreas, colon destro, mixoma del cuore
Emopatie maligne: Linfoma di Hodgkin e non Hodgkin, Linfoadenopatia angioimmunoblastica, Istiocitosi maligna

Malattie del connettivo ed autoimmuni:
  • Vasculiti (vasculiti sistemiche necrotizzanti e da ipersensibilità, granulomatosi di Wegener, artrite a cellule giganti e polimialgia reumatica, altre sindromi vasculitiche)
  • LES
  • Morbo di Still dell’adulto ed artrite reumatoide sieronegativa

Malattie granulomatose:
  • Granulomatosi epatica primitiva
  • Granulomatosi idiopatica disseminata
  • Sarcoidosi
  • Morbo di Crohn

Da cause rare:
  • Malattie ereditarie e metaboliche:
    – Febbre familiare mediterranea
    – Ipertrigliceridemia ed ipercolesterolemia con pancreatite
    – Malattia di Fabry
  • Cause occasionali:
    – Reazione febbrile a farmaci (alfa-metildopa, antibiotici beta lattamici, isoniazide, difenilidantoina)
    – Kinfiadenite di Kikuci
    – Ematomi profondi
    – Malattie tromboemboliche (emboli polmonari ripetuti)
    – Episodi emolitici
    – Infarto del miocardio
    – Epatite alcolica
  • Alterata termoregolazione centrale:
    – Tumori cerebrali, incidenti cerebro-vascolari, encefalite
    – Ipertermia abituale
    – Febbre fictitia o autoindotta
Sul piano clinico, in molti casi la febbre rappresenta l’unico sintomo, però è altrettanto frequente che sintomi di accompagnamento possano comparire nel corso dell’osservazione, chiarendo appunto la causa della febbre. Sicuramente importante è caratterizzare le febbre in assenza di trattamenti che possano indurre modificazione del ritmo. Per esempio febbri intermittenti, accompagnate da brividi scuotenti sono attribuibili spesso a infezioni da piogeni, a fatti settici (ascessi) o a tubercolosi. Una febbre che compare ogni 2-3 giorni con brivido e sudorazione può far pensare alla malaria.

Febbre presente alcuni giorni intervallata da una settimana di benessere si riscontra nelle infezioni da Borrelia o nelle Rickettsiosi; crisi febbrili di breve durata ma recidivanti indirizzano verso ascessi da piogeni. La febbre ondulante è frequente nella brucellosi e nella Malattia di Hodgkin. Nell’approccio al paziente con febbre prolungata riveste particolare importanza la raccolta anamnestica, che ci permetterà di selezionare la serie di esami più utili per l’i ndirizzo diagnostico.

Tale raccolta va ripetuta ogni qual volta i dati laboratoristici o la comparsa di segni all’e same obiettivo possono suggerire una nuova ipotesi.
Esami di laboratorio:
  • Emocromo (Neutrofilia indirizza verso le infezioni batteriche, monocitosi suggerisce tubercolosi, brucellosi, malattia infiammatoria intestinale, Linfopenia suggerisce immunodeficienza o tumori)
  • Striscio periferico per visione ottica
  • Indici di flogosi: VES, PCR (elevati valori suggeriscono arterite temporale, polimialgia reumatica, morbo di Still, endocarditi o altre infezioni batteriche occulte; la loro  normalità possono escludere queste malattie), fibrinogeno, protidogramma
  • Fosfatasi alcalina, se  elevata possiamo pensare a malattie infiltrative od occlusive del fegato (ma aspecifico)
  • Studiare immunità: CD4/CD8, Immunoglobuline, autoanticorpi e Complemento
  • Funzione tiroidea
  • Sangue occulto feci e  Mantoux


La febbricola

Con il termine febbricola si intende una temperatura corporea continua o intercorrente compresa fra 37,5°C e 38,3°C. In realtà si tratta di un sintomo aspecifico che accompagna moltissime malattie di natura infettiva, autoimmunitaria e/o neoplastica, ma in alcuni casi va considerata come una variante parafisiologica della normale temperatura corporea.

In quest’ultimo caso parliamo di febbre abituale, caratterizzata appunto da una temperatura corporea che non supera mai i 38,3°C, non ben caratterizzabile nel ritmo circadiano e che può durare anche anni, senza alcun altra manifestazione di patologia organica. Tale ipertermia è tipica delle giovani donne asteniche, cefalalgiche e dispeptiche e la diagnosi si basa sull’o sservazione lunga con misurazioni costanti della temperatura corporea.

Per quanto riguarda l’etiologia della febbricola la maggior parte è dovuta a malattie comuni che si presentano con manifestazioni atipiche. Bisogna interrogarsi se la febbricola può essere scatenata dall’utilizzo di farmaci e quindi interrompere tutta la terapia (specialmente quella di recente assunzione) per evidenziarne una responsabilità nella genesi. I farmaci più comunemente in causa sono quelli battericidi (soprattutto quelli beta-lattamici), quelli per il sistema cardiovascolare (chinidina), gli antineoplastici e quelli con azione sul sistema nervoso centrale (fenitoina). Tutti questi farmaci determinano una reazione di ipersensibilità, mentre altre sostanze come la cocaina ed i suoi derivati, talvolta possono alterare la termoregolazione; per altri farmaci (antistaminici, barbiturici, salicilici ed antibiotici, come la vancomicina) non si conosce il meccanismo pirogenico.

Tra le malattie infettive la TBC, sia polmonare che extrapolmonare, rappresenta la malattia più frequente che si manifesta con febbricola, ma non bisogna tralasciare la mononucleosi e la brucellosi. Tra le neoplasie il più classico è il Linfoma non-Hodgkin, ma anche i carcinomi (soprattutto polmonare e renale) e le leucemie. Mentre tra le malattie autoimmunitarie prevalgono il LES e di seguito, le altre forme di connettivite, ma anche le tiroiditi autoimmuni e il Morbo di Crohn.

Questa la prevalenza delle cause di febbricola:
  • TBC                      
  • Infezioni Respiratorie                
  • Iatrogena                         
  • Sinusite                                                  
  • Infez. Streptococcica Subacuta         
  • Mononucleosi                       
  • Enterite da Coli patogeno             
  • Autoindotta o fictitia                                     

Sul piano diagnostico al primo posto, come sempre, vi sono l’anamnesi e l’esame obiettivo. È importante interrogare più volte il paziente mentre l’esame obiettivo deve essere ripetuto perché le condizioni cliniche del paziente possono cambiare con la comparsa di un esantema, un linfonodo, un soffio o una alterazione auscultatoria polmonare, indirizzandoci così verso una diagnosi organica specifica. A tale scopo ci sembra utile la flow-chart redatta da Affronti et al. (Intern Emerg Med (2008) 3: S66-S80) (Fig. 9)

Figura 9. Flow-chart della febbricola (Cliccare sull'immagine per ingrandirla)





La febbre nel paziente anziano

La febbre, reperto significativo, ma peraltro aspecifico, nell’anziano risulta correlata più comunemente a genesi infettiva e in misura minore a malattie infiammatorie non infettive, a patologia oncologica e ad un raggruppamento eterogeneo di molteplici cause. In particolare, talune affezioni febbrili sono peculiari dell’ età geriatrica, come l’a rterite di Horton e la polimialgia reumatica.

Sul piano diagnostico la comparsa di febbre nella popolazione anziana può determinare problemi di inquadramento in relazione a condizioni clinicamente sfumate o atipiche. La temperatura corporea nell’anziano risulta tendenzialmente inferiore rispetto all’età adulta. Analogamente, la reazione febbrile può risultare meno evidente in rapporto alla alterata termogenesi conseguente alla riduzione delle masse muscolari e alla minore attivazione simpatica. La risposta febbrile risulta talora assente od attenuata, approssimativamente nel 5-20% delle malattie infettive (in particolare tubercolosi polmonare ed extrapolmonare, endocardite batterica subacuta, sepsi), ma altresì in corso di malattie infiammatorie non infettive: in tali circostanze il quadro clinico può decorrere con manifestazioni aspecifiche, quali astenia, malessere generalizzato, stato confusionale e calo ponderale.

Le comorbidità, contrassegno geriatrico, slatentizzano o aggravano,  in presenza di febbre,  l’alterata funzionalità relativa a vari organi ed apparati (in particolare insufficienza cardiorespiratoria, stato confusionale, sindrome da deidratazione e malnutrizione).

Nell’anziano si può riscontrare poichilotermia, corrispondente a fluttuazioni della temperatura corporea maggiore di 2°C, in occasione di modificazioni della temperatura ambientale, per una alterazione dei meccanismi termoregolatori, analogamente alla prima infanzia. L’ipertermia si differenzia dalla febbre per una sproporzione fra termogenesi e termolisi, non mediata da citochine, che nell’anziano è classicamente rappresentata dal colpo di calore, contrassegnato da inadeguata sudorazione, con mancata risposta agli antipiretici classici.
inoltre l’anziano ha una maggiore suscettibilità verso le malattie infettive in rapporto ai seguenti fattori favorenti:
  • alterata risposta immunitaria aspecifica, umorale e cellulo-mediata
  • comorbidità, in particolare diabete mellito, broncopneumopatia cronica ostruttiva, neoplasie, ipertrofia prostatica, diverticolosi intestinale, colelitiasi, malnutrizione,
  • maggiore ricorso a manovre strumentali invasive a scopo diagnostico-terapeutico, in particolare cateterismo vescicale, cateteri vascolari, protesi ortopediche, pacemaker artificiali,
  • modificazioni correlate all’invecchiamento, in particolare alterato riflesso della tosse, ritardata guarigione delle ferite, ridotto potere batteriostatico delle urine.
La patologia infettiva nell’anziano comporta, inoltre,  specifici problemi diagnostici in quanto la collaborazione è talora inadeguata nell’indagine anamnestica e nell’esame obiettivo, il quadro clinico è talora sfumato o atipico, è difficoltosa la raccolta di alcuni campioni biologici (in particolare espettorato e urine) ed infine esistono criticità nel ricorso ad indagini invasive nell’anziano fragile.

La patologia infettiva nell’anziano comporta prognosi meno favorevole rispetto all’età adulta per la minore efficacia dei meccanismi difensivi individuali, per la presenza di comorbidità, per la riduzione della riserva funzionale d’organo e infine per la criticità connesse all’ antibioticoterapia.



La febbre nel paziente neoplastico

Nel paziente oncologico la febbre può essere l’e spressione di  una sovrapposizione infettiva o essere correlata alla dismissione di citochine pirogene da parte del tessuto neoplastico, nonché ad infiltrazione ipotalamica. La febbre isolata talora costituisce la prima manifestazione di una neoplasia occulta, in particolare di linfomi maligni, metastasi epatiche ed ossee, carcinoma intestinale e renale, mixoma cardiaco. La febbre paraneoplastica è un fenomeno ormai noto da tempo che però presenta ancora meccanismi sconosciuti, infatti la prova certa che si tratti di febbre prodotta dal tumore consiste solo nella sua completa regressione dopo terapia antineoplastica. Tutte le neoplasie del sistema emolinfopoietico (in particolare il Linfoma di Hodgkin) possono essere associate a febbre paraneoplastica, così come in altri tumori, specialmente l’istiocitosi maligna, il Sarcoma di Ewing, il neuroblastoma, il carcinoma epatico e quello del tratto gastroenterico, i tumori renali e cerebrali.     

Inoltre la febbre è frequentissima in presenza di estese metastasi ossee o epatiche, come pure in presenza di voluminose masse tumorali. La spiegazione più semplice del fenomeno sembra legata alla lisi tumorale dovuta a necrosi spontanea ma anche all’effetto del trattamento radiologico o farmacologico. Inoltre questo tipo di febbre  (non infettiva) può manifestarsi in presenza di altre condizioni: anemia, disturbi metabolici, trasfusioni, esecuzione di linfografia, somministrazione di chemioterapiaci (es. bleiomicina, adriamicina etc), terapia con immunostimolanti.

Sul piano clinico una patologia neoplastica va sospettata in relazione ad una mancata risposta ad una antibioticoterapia a largo spettro protratta per 7 giorni, con positività del test imperniato sulla somministrazione di naproxene.

La febbre infettiva è molto più frequente di quella paraneoplastica, infatti nella maggior parte dei casi, pirogeni di tipo endogeno vengono prodotti dai granulociti neutrofili sotto l’i nfluenza di prodotti batterici. Tuttavia si può osservare la comparsa di febbre anche in assenza di leucociti. Non esiste comunque un elemento clinico sicuro per differenziare una febbre di origine infettiva da una febbre di origine neoplastica. La superinfezione rappresenta la causa principale della febbre nelle neoplasia a partenza dai visceri cavi (es. tratto digerente e respiratorio). Le infezioni locali sono favorite dal trattamento chirurgico e radioterapico. Le infezioni generalizzate sono favorite dalla comparsa di leucopenia (<1000/mm 3) e sono costanti quando i leucociti scendono sotto 500/mm 3.   

Nei pazienti con leucopenia la reazione infiammatoria è particolare in quanto i microorganismi si moltiplicano senza produrre pus (per es. polmonite senza focolai visibili radiologicamente, faringite ischemico-necrotica). In presenza di febbre di sospetta origine settica è importante stabilire la porta d’ingresso dell’infezione, soprattutto per formulare diagnosi di infezione batterica o non batterica (Fig. 10).  
    
Figura 10. Eziopatogenesi delle infezioni nel paziente neoplastico (Cliccare sull'immagine per ingrandirla)





Pertanto è importante conoscere l’anamnesi clinico-terapeutica della malattia in corso (stadio della neoplasia, radioterapia, chemioterapia, corticosteroidi, trasfusioni); nonché dati inerenti pregresse infezioni e terapia antibiotica. Infatti, per esempio la pregressa storia clinica di trasfusioni può far sospettare la presenza di epatite virale o virosi citomegalica. La presenza di un catetere endovenoso, specie se esiste una reazione flogistica locale, suggerisce la comparsa di una setticemia di tipo batterico o micotico.

La febbre nel paziente immunocompromesso

Nei pazienti affetti da deficit del sistema di difesa immunitaria spesso la febbre è legata a malattie opportunistiche, cioè ad  infezioni trasmesse da microorganismi che non sono causa abitualmente di malattia ma che, in certe circostanze si comportano da patogeni. Nell'infezione da HIV la maggior parte delle malattie opportunistiche fanno la loro comparsa solamente quando il numero di CD4 (i linfociti che sono, anche se non esclusivamente, indicativi del grado di compromissione del sistema immunitario),  scende al di sotto di un certo valore (<200 cell/mm 3 per alcune infezioni, <100 cell/mm 3 per altre). Riportiamo le infezioni peculiari nei pazienti immunodepressi.

Lo Pneumocystis carinii (P.C.) è un microorganismo, di incerta classificazione (da alcuni considerato un protozoo, da altri un micete), presente nell'ambiente e scarsamente invasivo nel soggetto sano. Il microorganismo, penetrato per via aerea, provoca abitualmente delle infezioni asintomatiche. La caduta della difese immunitarie cellulari, che si verifica nell’i mmunodepresso, probabilmente determina una riattivazione delle forme rimaste silenti per anni.

Il P.C. prolifera all'interno degli alveoli polmonari determinando infiltrati cellulari di tipo infiammatorio negli spazi intercellulari tra gli alveoli (polmonite "interstiziale") che si traduce dal punto di vista funzionale in una riduzione dello scambio di ossigeno. La polmonite da P.C. è la malattia che più frequentemente porta alla prima diagnosi di AIDS: infatti circa il 60-80% dei casi sviluppa questa complicanza. Dal punto di vista clinico non esistono sintomi specifici dell'infezione: febbre, stanchezza, perdita di peso possono comparire per settimane o mesi nelle forme sub-acute prima che i sintomi respiratori si sviluppino. Una tosse secca, non produttiva, e un progressivo accorciamento del respiro (dispnea da sforzo) sono caratteristici nella fase conclamata. Se non trattata la polmonite evolve progressivamente verso l'insufficienza respiratoria, con dispnea anche a riposo e cianosi.

L'esame obiettivo toracico e  l'esame radiografico può, in una certa percentuale di casi (10-15%),  risultare negativo, specialmente nelle forme più subdole. Nelle fasi avanzate invece è caratteristico il riscontro di un infiltrato interstiziale, mono o bilaterale, circoscritto o diffuso, con aspetto a "vetro smerigliato". La diagnosi viene fatta ricercando la P. Carinii nell'escreato; dal punto di vista ematochimico, gli unici esami di un certo ausilio sono la determinazione dell'LDH (caratteristicamente aumentata) e la riduzione della pO 2 con aumento della pCO 2.

Le Criptococcosi sono infezioni fungine determinate dal Cryptococcus neoformans, un micete presente in tutto il mondo responsabile abitualmente di infezioni benigne e asintomatiche. Un'alta concentrazione di criptococchi può essere ritrovata nei posti dove vivono i piccioni. Altra sorgente di criptococchi sono la buccia dei frutti e il latte non pastorizzato. L'infezione viene contratta attraverso le vie respiratorie e nel soggetto immunodepresso può determinare polmoniti, ma la localizzazione elettiva rimane quella meningea. Le prime manifestazioni cliniche della meningite da Cryptococco non sono specifiche, la febbre non è distinguibile da quella di altre infezioni opportunistiche, così come il mal di testa, malessere, nausea, vomito. La durata di questi sintomi varia da 1 giorno a 4 mesi con una media di 30 giorni.

La rigidità nucale e la fotofobia, sintomi classici di una irritazione meningea, sono presenti solo nel 20-30% dei casi. Un'alterazione dello stato mentale e deficit neurologici focali sono riscontrabili in un numero ancora più inferiore di casi.
 Le infezioni disseminate da Mycobacterium avium (MAC: Mycobacterium Avium Complex) si verificano esclusivamente nei pazienti in stadio avanzato di immunodeficienza, generalmente quando il paziente scende sotto i 100 CD4/mm 3.

La porta d'ingresso dell'infezione è il tratto gastroenterico, principalmente, ma anche le vie respiratorie. I MAC si rendono responsabili di diversi quadri clinici: polmonari, gastroenterici, epatici, midollari e setticemici.
I sintomi clinici associati a questa infezione sono spesso poco caratteristici: febbricola o febbre capricciosa e insensibile alla terapia antibiotica, malessere, perdita di peso, anemia e neutropenia (segni di infezione midollare), deterioramento dello stato generale. Possono essere presenti sintomi d'organo: sintomi gastrointestinali come diarrea cronica, dolori addominali, malassorbimento cronico, itterizia.

La diagnosi è spesso difficile. Le emocolture risultano spesso ripetutamente negative e lo stesso esame del midollo ematopoietico non sempre permette di fare diagnosi certa. Il MAC è stato isolato, oltre che nel sangue anche nella milza, linfonodi, fegato, polmone, surrene, colon, reni e midollo osseo. E' possibile, anche se meno frequente un isolamento del MAC dalle feci. La diagnosi di MAC viene effettuata ponendo in coltura i liquidi biologici del malato o i frammenti di tessuto prelevato biopticamente. E' per altro necessario un periodo che va dai 5 ai 51 giorni prima che tali colture risultino positive. Nei soggetti trapiantati la comparsa di febbre presuppone una scrupolosa e attenta diagnosi differenziale.









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